再鼎生物斥巨资买下的CD3/CD20双抗获批临床，双/多特异性抗体药物已成研发趋势丨医麦猛爆料
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2020年9月9日/医麦客新闻 eMedClub News/--9月8日，再鼎医药/再生元（Regeneron）的CD3/CD20双特异性抗体REGN1979注射液获得国家药监局临床默示许可，适应症为既往全身治疗后复发或难治的B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）患者。
REGN1979由再生元开发，该药用于治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）和滤泡性淋巴瘤（FL）的适应症，目前已获得FDA授予的孤儿药资格认定。
再鼎医药于4月8日与再生元达成协议，以3000万美元的首付款，以及最高1.6亿美元的注册及销售里程碑付款获得REGN1979在中国内地、香港、台湾和澳门地区的开发和独家商业化权利。
临床数据
REGN1979是一种双特异性单克隆抗体，旨在通过与B细胞肿瘤蛋白（CD20）和免疫系统T细胞受体（CD3）结合来触发肿瘤杀伤效应。
REGN1979分别与T细胞上的CD3以及B细胞恶性肿瘤上的CD20结合，进而从两个途径来同时激活机体对肿瘤的杀伤效应：
REGN 1979与T细胞上的CD3结合可激活局部T细胞对肿瘤的免疫反应以及毒性作用；
REGN 1979与B细胞恶性肿瘤上的CD20结合可以激活B细胞对肿瘤细胞的特异性识别和杀伤效应。
目前，REGN1979正在被开发用于治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）和滤泡性淋巴瘤（FL）。
DLBCL（弥漫性大B细胞淋巴瘤）和FL（滤泡性淋巴瘤）是两种最常见的B-NHL（非霍奇金淋巴瘤）亚型，DLBCL在2019年在美国诊断出大约18,000个新病例，而FL被诊断出14,800个。
DLBCL是一种侵略性的B-NHL，高达50％的晚期患者在一线治疗后出现复发并且很难再进行治疗。并且，对于R/R DLBCL患者来说，其治疗方案有限且治疗后效果无法预计。
FL是缓慢生长（惰性）形式的B-NHL，其大多数病例被诊断为晚期。尽管晚期FL的中位生存期为8至15年，但目前的治疗方案并不能治愈，且大多数患者在5年内就会复发。此外，在某些情况下，FL可以转换为DLBCL。
▲ 图片来源：Regeneron 官网
EHA 2019上，再生元公布了REGN1979的临床研究数据，数据显示：
在接受REGN1979治疗的DLBCL患者中，总缓解率（ORR）为57%（4/7），且这4名患者均表现为完全缓解（CR），其中有2名是接受过CAR-T治疗但疗效不佳的患者，由此可见，REGN1979可能可以弥补CAR-T治疗DLBCL的一些缺陷。
REGN1979治疗1至3a级FL患者的临床数据显示，ORR为93％（13/14），CR为71％（10/14）。
安全性方面：再生元对81名患者进行治疗后产生的不良反应评估，6名患者出现了3级或更高的CRS，4例患者由于不良事件(AE)而停药，其中包括3级溶血，疲劳，肺炎和颈部脓肿。52名患者停药，27名因疾病进展而复发，10例出现死亡。其死亡是由进行性疾病（一个患有5级多器官衰竭的AE）以及心脏骤停，胃穿孔，肺部感染和肺炎引起的。
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多特异性抗体成趋势
交易合作：
2020年6月10日，艾伯维（AbbVie）和Genmab宣布达成总额约40亿美元的潜在合作，共同开发Genmab公司的三款下一代双特异性抗体产品，包括CD3/CD20双抗epcoritamab（目前正在进行B细胞非霍奇金淋巴瘤的临床试验）、CD37双表位双抗GEN3009、CD3/5T4双抗。另外，双方还将在开发差异化肿瘤新疗法方面达成早期药物发现合作，主要涉及4个针对实体瘤和血液肿瘤的新一代抗体药物。
2020年6月9日，康宁杰瑞与赛诺菲宣布，双方达成战略合作伙伴关系，共同推进抗HER2双特异性抗体KN026联合用药的临床试验，以便治疗HER2阳性乳腺癌患者。
2020年6月9日，信达生物与罗氏集团宣布达成药物研发合作伙伴关系，其中涵盖多个双特异性抗体产品。此次合作所涉及的2:1双特异性T细胞抗体（T-cell-engaging bispecific，TCB）技术是基于罗氏领先的技术平台CrossMAb，CrossMAb能够将两个Y形的抗体分子的一半组装在一起，同时确保正确的重链与轻链配对，防止产生不需要的副产品。
研发进展：
2020年6月22日，赛诺菲在AACR会议上公布了CD38/CD28/CD3三特异性抗体（SAR442257）的临床前数据，其介导极强的肿瘤细胞杀伤效应，对CD38高表达和低表达的肿瘤细胞系都有很强的杀伤效应。EC50在pM级别，比CD38单抗Daratumumab高3-4个数量级。此外，赛诺菲已于5月启动了SAR442257的临床研究，针对复发性难治性多发性骨髓瘤患者和非霍奇金淋巴瘤患者。
2020年1月8日，再生元在Science Translational Medicine期刊上发表研究成果：CD28+TSA（肿瘤特异抗原）双抗可以增强CD3+TSA双抗的抗肿瘤疗效，且没有细胞因子风暴的风险。但这一方法仍有很大的优化空间。
2020年6月24日，再生元公司的研究团队在Science Translational Medicine杂志上发表封面文章。研究团队开发的靶向CD28共刺激受体的新型双特异性抗体（PSMAxCD28）与抗PD-1抗体联用，在多种临床前癌症模型中显示，能够克服抗PD-1单药疗法的耐药性，T细胞的肿瘤杀伤作用增强并获得了对肿瘤的长期记忆。
近日（8月25日），Sutro Biopharma宣布，根据其与德国默克的医疗保健部门达成的合作和许可协议，该公司已经实现了一个临床供应里程碑，并有权获得里程碑式的付款。Sutro公司将提供候选产品 M1231 的GMP临床试验产品，实现 M1231 的1期临床试验测试，这也意味着Sutro基于双方2014年达成的合作协议，从而触发了该里程碑付款。值得一提的是，M1231是一款双特异性抗体偶联物（bispecific antibody drug conjugate ），同时靶向MUC1和EGFR，用于治疗实体肿瘤。
但无论是发展已经相对成熟的单抗药物还是多特异性抗体、ADC药物等创新抗体治疗策略，目前的开发过程中依然还是面临这一些挑战。例如好靶点难寻、靶点验证时间长，筛选到合适的特异性和亲和力的抗体速度慢、药物高剂量对表达量的要求、生产工艺高成本等问题。
前期药物开发过程中，抗体的筛选与优化是一个重要环节，在这个过程中，快速高效的大量抗体克隆和抗体变异体的表达，纯化和筛选是非常重要的工作，也是制约研究进程的瓶颈之一。除了抗体的获取即表达和纯化之外，对于抗体建立高效，稳定的，可信的分析方法，以及其标准化和先进性都是衡量抗体药物研发企业的能力的重要标准之一。
针对以上难点，医麦课堂携手赛默飞生命科学事业部，将在9月上线两场“赛默飞抗体药物高效表达和快速功能验证系列公开课”，第一场“单克隆抗体的筛选与制备优化策略”主题课程已于9月3日结束，通过报名第二场直播课程，可进入“直播”界面查看视频回放。
第二场直播将于明晚8：00准时开始，点击“阅读原文”即可免费观看直播！
参考资料：
1.http://www.cde.org.cn/news.do?method=changePage&pageName=service&frameStr=3#
2.https://investor.regeneron.com/news-releases/news-release-details/regeneron-and-zai-lab-announce-regional-strategic-collaboration
3.https://www.prnewswire.com/news-releases/regeneron-cd20xcd3-bispecific-regn1979-shows-positive-results-in-patients-with-relapsed-or-refractory-b-cell-non-hodgkin-lymphoma-including-in-car-t-failures-300867733.html
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